Cresciuto in una famiglia di artisti, figlio unico di due emigrati italiani (Gomez Meneguzzo e Loredana Pacchiani), ha in regalo dal nonno Franco la sua prima chitarra a 8 anni. Due anni più tardi debutta in una trasmissione televisiva per bambini condotta da Ettore Andenna nella rete televisiva Antenna 3 con la canzone Attacca al chiodo quel fucile e poi partecipa al Concorso per bambini della città di Lugano con la canzone Con l’amico Giacomino di Franco Renato Carenzio.

Cresciuto tra Stabio, Milano e Varese, a casa dei suoi nonni paterni, durante l’adolescenza forma alcuni gruppi musicali, suonando classici brani italiani e alcuni pezzi propri. La svolta arriva nel 1994 quando, partecipando ad un concorso per artisti emergenti, incontra Massimo Scolari, produttore esecutivo e talent scout che lo seguirà agli inizi della carriera.

Inizia quindi la registrazione in studio di brani inediti insieme al produttore esecutivo Scolari e al produttore artistico Dino Melotti che gli insegna il lavoro di musicista, dalla pre- produzione alla registrazione di un disco.

Nel febbraio del 1996, dopo essere stato scartato al Festival di Sanremo, invia quasi per gioco il demo del brano Aria’ Ario’ al Festival di Viña del Mar in Cile, e viene scelto in rappresentanza dell’Italia. Menenguzzi vince così la competizione internazionale. Seguono tournée, tre album e tanti premi e concerti in tutto il sudamerica dal Messico all’Argentina, dal Perù all’Uruguay.

Il vero debutto italiano avviene al Festival di Sanremo 2001 con la canzone Ed io non ci sto più scritta da Roberto Zappalorto. Nello stesso anno il cantante pubblica l’album Un sogno nelle mani. All’esperienza sanremese seguono i successi di In nome dell’amore, Verofalso e Lei è.
Nel 2005 esce l’album Favola che dopo sole due settimane riceve il doppio disco di platino e da cui sono stati estratti i brani Sara e Lui e Lei. Nel 2007 segue l’album Musica. A fine anno viene annunciata la partecipazione del cantante all’Eurovision Song Contest 2008 con la canzone Era stupendo che da conferisce a Meneguzzi visibilità e successo anche nel resto d’Europa.
Nel 2008 esce il quinto album italiano del cantante, Corro via, che diventerà l’ennesimo disco di platino della carriera del cantante.
Nel 2010 Meneguzzi è in rotazione radiofonica e in digital download con Imprevedibile. Si sentono fortemente nuove sonorità che influenzano lo stile di Meneguzzi, contaminato dal genere elettropop caratteristico della musica leggera americana e dai lavori di artisti come Justin Timberlake, Lady Gaga e il produttore svedese RedOne.

Nel 2012 esce in Italia, Svizzera e Francia il singolo Fragile, scritto con Tony Maiello. Nei mesi di novembre e dicembre il cantante intraprende il tour Paolo Meneguzzi In Live, durante il quale Meneguzzi propone, oltre al singolo Fragile, versioni rivisitate dei suoi più grandi successi e cover di canzoni di altri artisti.
Il 2014 per Paolo Meneguzzi si apre con una mini tournée e un ritorno in Cile con visita a Viña del Mar, per poi proseguire con lo Zero Tour e un finale di anno con un nuovo tour in Sud America.
Il 15 giugno 2016 esce il singolo Sogno d’estate, primo estratto dall’album che celebra i 20 anni di carriera del cantautore italo-svizzero e la nascita di suo figlio.